Un nou studiu aruncă lumină asupra factorilor genetici implicați în dezvoltarea autismului

Până în anii 1970, era larg răspândită teoria că autismul era consecința unui stil deficitar de educație parentală. În anii 1940, psihiatra austriacă Leo Kanner a propus controversata teorie a "mamei-frigider", sugerând că autismul rezultădin traume din copilăria timpurie cauzate de mame reci și neimplicate. Daniel Geschwind, profesor la Universitatea California din Los Angeles (UCLA), afirmă că această teorie este acum recunoscută ca fiind profund dăunătoare și greșită. Doar în 1977 a fost realizat un studiu crucial care a demonstrat că autismul este adesea întâlnit la gemenii identici, conturând o imagine mai clară a originilor genetice ale autismului.

Acel studiu din 1977 a identificat pentru prima dată un element genetic al autismului. Cercetările ulterioare au arătat că atunci când unul dintre gemenii identici este autist, probabilitatea ca și celălalt să fie este de peste 90%. Între timp, șansele ca gemenii fraterni de același sex să împartă diagnosticul de autism sunt în jur de 34%. Aceste niveluri sunt semnificativ mai mari decât rata obișnuită de apariție în rândul populației generale, de aproximativ 2.8%. Este recunoscut acum că există o componentă genetică puternic legată de autism, dar genele implicate și modul în care expresia acestora este influențată de alți factori sunt abia incepând a fi descoperite. Chiar și după studiul din 1977, a fost nevoie de câteva decade pentru a se clarifica subtilitățile interacțiunii dintre autism și genomul uman.

Între orice două persoane, variația genetică este de aproximativ 0.1%, ceea ce înseamnă că aproximativ o literă sau pereche de baze din 1.000 din ADN-ul lor va fi diferită. Thomas Bourgeron, profesor de neuroștiință la Institutul Pasteur din Paris, afirmă: "Uneori aceste variații nu au niciun efect,alteori au un efect redus sau unul extrem de puternic". În momentul de față, variații "extrem de puternice" au fost identificate în până la 20% din toate cazurile de autism, o singură mutație într-o genă fiind în mare parte responsabilă de diferențele neurodezvoltative critice.

Rolul acestor mutații ale unei singuregene și modul în care ele apar este una dintre cele mai intens studiate domenii din cercetarea autismului, deoarece, așa cum explică Bourgeron, de multe ori duc la dizabilități severe și care limitează viața. "Acesta nu este tipul de autism pe care-l vedeți în filme", spune Bourgeron. "Dacă vă nașteți cu una din aceste mutații majore, există o mare probabilitate să aveți un handicap intelectual sau întârzieri motorii sau encefalopatie epileptică." Acest lucru are un impact major asupra calității vieții lor și a familiilor lor în majoritatea cazurilor.

Până acum, oamenii de știință au identificat cel puțin 100 de gene unde aceste mutații pot apărea. Bourgeron însuși a realizat una dintre primele descoperiri în martie 2003 când a identificat două mutații ale genelor legate de autism, ce impactau proteinele implicate în sinaptogeneză, procesul de formare a conexiunilor între neuronii din creier. A fost o descoperire majoră, dar care a trecut aproape neobservată în media la acea vreme, deoarece fostul președinte al Statelor Unite, George W Bush, declarase recent război în Irak.

Dar mai multe descoperiri erau pe cale să apară, inclusiv mutații în gena Shank3, estimate a apărea în mai puțin de 1% din oamenii cu autism. Acum știm că unele dintre aceste mutații sunt cunoscute ca variante de novo, ceea ce înseamnă că apar printr-o întâmplare în timpul dezvoltării embrionului și nu sunt prezente în ADN-ul sanguin al niciunuia dintre părinți. Geschwind descrie variantele de novo ca fiind asemănătoare "unui fulger", fiind atât neașteptate cât și rare.

Totuși, în alte cazuri, aceste mutații pot fi moștenite de la unul dintre părinți, chiar dacă amândoi par a fi neurotipici, un fenomen mai complex pe care cercetătorii au început să-l înțeleagă în ultimul deceniu. "Te poți întreba, dacă un copil autist a moștenit o mutație genetică rară de la unul dintre părinți, de ce părintele nu are de asemenea autism?" spune Geschwind. "Ceea ce pare să se întâmple este că la părinte, aceasta nu este suficientă pentru a fi cauzală, dar la copil, acea mutație majoră a genei se combină aditiv cu alte variante genetice, mai puțin impactante individual."

Bineînțeles, se consideră că sunt implicați și factori de mediu în dezvoltarea autismului - chiar și printre gemenii identici unde unul a fost diagnosticat, 10% din cazuri celălalt nu va fi. Identificarea factorilor de mediu din spatele autismului a condus istoric la credințe pseudoștiințifice. Acestea includ ideea - acum demontată pe scară largă - că anumite vaccinuri ar putea fi implicate.

Secretarul Sănătății din SUA, Robert F Kennedy Jr, a promis un efort masiv de cercetare pentru a identifica cauzele autismului înainte de septembrie 2025. Aceasta include angajarea scepticului vaccinurilor, David Geier, ca analist de date la Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. Autism Society of America și-a exprimat îngrijorările vizavi de planurile care sunt considerate nerealiste și potențial dăunătoare și înșelătoare.

Potrivit Institutelor Naționale de Sănătate din SUA (NIH), cauzele potentiale non-genetice ale autismului includ expunerea prenatală la poluarea aerului și anumiți pesticizi, prematuritatea extremă și dificultăți la naștere care duc la lipsa de oxigen în creierul bebelușului. În prezent, cercetările genetice conduc progresul în înțelegerea modului în care neurodezvoltarea poate duce la autism. Se pare că multe dintre aceste gene devin funcționale în timpul formării cortexului, stratul exterior frământat al creierului, responsabil pentru multe funcții de nivel înalt, inclusiv memoria, rezolvarea problemelor și gândirea.

Acest stadiu critic din dezvoltarea creierului are loc în fetus în timp ce se dezvoltă în uter, și potrivit lui Geschwind, atinge un vârf între săptămânile 12 și 24. "Poți să te gândești că aceste mutații perturbă modelele normale de dezvoltare, aducând dezvoltarea într-un alt traseu, în loc să urmeze modelul normal, neurotipic", spune Geschwind.

Pentru că ele cauzează dizabilități severe, informațiile despre aceste mutații genetice au permis părinților să formeze grupuri de sprijin, cum ar fi the Familie SCN2A Foundation, care servește ca o comunitate pentru familiile copiilor autiști la care diagnosticul de autism a fost legat de o schimbare genetică în gena SCN2A. De asemenea, au fost discutate idei privind utilizarea acestor informații genetice pentru a influența deciziile reproductive viitoare.

"Dacă este o variantă de novo, atunci poți spune părinților că riscul ar fi redus de a avea un alt copil cu aceleași provocări neurodezvoltative, pentru că contribuția factorilor moșteniți este limitată, dacă decid să aibă copii ulterior", spune Geschwind. "De asemenea, putem oferi familiei o idee despre spectrul pe care copilul lor ar putea să se dezvolte în timp, iar pentru părinții unui copil de doi ani care nu vorbește și are unele întârzieri la mers, ei doresc să știe la ce să se aștepte."

Cu toate că aceasta poate oferi beneficii mari acestor familii, conceptul de cercetare genetică nu este văzut cu un entuziasm universal în comunitatea autistă. Autismul este un spectru vast, variind de la cei cu deficiențe severe în dezvoltarea fizică și psihică care nu le vor permite niciodată să trăiască independent, la alții cu mult mai puține nevoi de suport care văd autismul ca o identitate și un avantaj și se opun descrierii autismului ca o tulburare.

Din acest motiv, pentru unii oameni autiști, familiile lor și unii cercetători academici, compilarea datelor genetice a generat îngrijorări continue despre modul în care ar putea fi utilizate.

În ultimii 50 de ani, studiile genetice au arătat că pentru majoritatea oamenilor autiști, diversitatea lor neuronală apare prin efectul cumulativ a sute sau chiar mii de variante genetice relativ obișnuite pe care le-au moștenit de la ambii părinți. Aceste variante genetice există în toată populația, atât în rândul celor neurotipici cât și neurodivergenți, și contribuția individuală a oricăruia dintre aceste gene la neurodezvoltare este neglijabilă. Însă în combinație, au un efect semnificativ asupra circuitelor cerebrale.

Bourgeron spune că nu este neobișnuit ca unul sau ambii părinți care poartă unele dintre aceste variante genetice să afișeze trăsături autiste, cum ar fi o preferință pentru ordine, dificultăți în detectarea emoțiilor sau o conștientizare acută a modelelor; totuși, spre deosebire de copilul lor, aceste trăsături nu se manifestă la un grad atât de semnificativ încât să fie diagnosticați ca autiști.

În ultimii 20 de ani, cercetătorii în autism au conceput câteva metode ingenioase de a identifica unele dintre aceste variante mai subtile. În anii 2000, Simon Baron-Cohen, profesor de psihologie și psihiatrie la Universitatea din Cambridge, și colegi, au creat un test numit "Citirea Minții în Ochii" (Reading the Mind in the Eyes). Acest test e destinat să evalueze capacitatea unei persoane de a detecta emoții cum ar fi joacă, consolare, iritare sau plictiseală – bazându-se pe o fotografie care arată doar ochii persoanei respective.

Ideea este că o performanță mai slabă la test indică o probabilitate mai mare ca persoana să fie autistă. "Indivizii autiști au un mod diferit de a privi fața și par să obțină mai multe informații din gura unei persoane," spune Bourgeron. "Indivizii neurotipici obțin mai multe informații din ochi."

Mai recent, în parteneriat cu site-ul de testare ADN 23andMe, care a convenit să găzduiască testul Reading the Mind in the Eyes pe site-ul lor, Bourgeron și Baron-Cohen au reușit să colecteze date despre abilitățile a peste 88.000 de oameni de a descifra gândurile și emoțiile din ochii unei persoane și să compare această performanță cu informațiile lor genetice. Prin acest set de date, au putut identifica grupuri mari de variante genetice asociate cu o recunoaștere mai slabă a emoțiilor, multe dintre ele fiind considerate purtate de persoane autiste.

Alte studii de cercetare au descoperit că variante genetice comune asociate cu autismul tind să fie corelate negativ cu empatia sau comunicarea socială, dar sunt pozitiv corelate cu capacitatea de a analiza și construi sisteme, precum și reguli și rutine. Cel mai intrigant, ele sunt de asemenea adesea legate de realizări educaționale mai înalte, alături de abilități spațiale, matematice sau artistice mai mari. "Acest lucru poate explica de ce aceste variante genetice, care provin din strămoși foarte îndepărtați, au rămas în populație de-a lungul istoriei umane," spune Geschwind.

Geschwind și Baron-Cohen acum lansează un proiect pentru a încerca să înțeleagă dacă unele dintre variantele genetice comune legate cu autismul pot explica de ce autismul pare a fi mai prevalent la bărbați și de ce se crede că femeile autiste sunt mai pricepute la mascare atractorilor lor neurodivergenți comparativ cu bărbații autiști. "Probabilitatea este că diferențele în dezvoltarea și funcționarea creierului masculin și feminin fac bărbații mai susceptibili și femeile mai protejate de predispoziția genetică la autism într-o oarecare măsură, dar nu înțelegem pe deplin asta încă," spune Geschwind.

Cu toate acestea, unii experți cred că autismul ar putea fi mult mai comun la femei decât se crede în prezent și că experiențele acestui grup sunt ignorate. Geschwind sugerează că înțelegerea diferențelor de sex în autism ar putea ajuta la identificarea factorilor de protecție care ar putea fi folosiți ca tratamente viitoare, totuși acest concept rămâne profund diviziv și reflectă una dintre tensiunile fundamentale din cercetarea autismului. În timp ce unii oameni de știință urmăresc tratamente, alți cercetători și unii oameni autiști cred că autismul nu este o tulburare de remediat, ci o identitate și o experiență comună.

"Autismul nu este un fenomen biologic care trebuie testat și pentru care se poate obține un rezultat categorial sau un prognostic," spune Sue Fletcher-Watson, profesor de psihologie dezvoltării la Universitatea din Edinburgh. "Nu este ceva, la fel ca cancerul, care este universal considerat ca fiind rău și pentru care toată lumea dorește un remediu. În opinia mea, nu va fi niciodată."

În mod special, Fletcher-Watson spune că mulți oameni autiști se tem că rezultatul final al cercetării genetice asupra autismului va fi un test prenatal, care ar putea reprezenta o amenințare existențială pentru autism. Începând cu 2005, un activist a creat Ceasul Genocidului Autist, afirmând că dacă un astfel de test ar exista, ar reprezenta o continuare a încercărilor istorice de eliminare a grupurilor minoritare. Două decenii mai târziu, aceste temeri persistă.

"Cercetătorii genetici, în general, au făcut puțin pentru a asculta și a aborda temerile comunității autiste privind securitatea și utilizarea viitoare a datelor genetice," spune Fletcher-Watson. Aceste temeri sunt amplificate de contexte politice, spune ea, cum ar fi puterea anumitor partide de extremă dreaptă, care fac posibilitatea de utilizare eugenică a datelor genetice să pară mult mai reală.

Testele prenatale sunt deja o practică stabilită în Marea Britanie pentru condițiile cauzate de a avea o copie suplimentară a unui cromozom în unele sau toate celulele corpului. Acestea includ sindromul Down (unde există o copie suplimentară a cromozomului 21), sindromul Edward (unde există o copie suplimentară a cromozomului 18) și sindromul Patau (unde există o copie suplimentară a cromozomului 13), iar în unele țări precum Islanda, ratele de întrerupere ulterioare unui test pozitiv sunt aproape de 100%," spune ea.

Joseph Buxbaum, profesor de psihiatrie la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, care a fondat Autism Sequencing Consortium, un grup internațional de oameni de știință care împărtășesc mostre și date genetice, consideră că unii activiști autiști pierd esența problemei. "Când sunt întrebat de cineva care spune, 'Ei bine, am autism și cred că nu trebuie să fiu cercetat,' răspund, 'Ei bine, ce părere aveți despre cineva care nu are limbaj, un IQ de 50 și nu va putea niciodată să trăiască singur și nesupravegheat?'," spune Buxbaum.

"Deci, atunci când ma gândesc la intervenții, mă gândesc la aceste persoane, spre deosebire de cineva care are dificultăți în a menține contactul vizual, interese neobișnuite și conflicte în situații sociale." Geschwind este de acord, citând de asemenea diferențele marcante care există pe întregul spectru autistic. "Majoritatea spectrului este o condiție care trebuie acompaniată ca orice altă dizabilitate," spune el. Cu toate acestea, el adaugă că un alt grup - cei care sunt mai sever afectați - ar necesita tratament. "Acestea sunt lucruri diferite," spune.

Pentru a încerca să stratificăm mai bine spectrul larg de trăsături autiste, Comisia Lancet a recunoscut formal termenul "autism profund" în 2021, ca o modalitate de a descrie persoane autiste care nu sunt în măsură să pledeze pentru ei înșiși și care sunt probabil să necesite suport 24 de ore pe parcursul vieții lor. De atunci, o varietate de studii clinice au început, toate folosind diverse strategii terapeutice pentru a încerca să vizeze genele unice care stau la baza dizabilităților fizice și intelectuale la diferite persoane cu autism profund.

Ideea principală pentru aceste tratamente se învârte în jurul faptului că cu toții avem două copii sau alele, sau variante, ale fiecărei gene, una de la fiecare părinte. Un studiu recent din laboratorul lui Geschwind s-a bazat pe înțelegerea că majoritatea mutațiilor genetice de novo asociate cu autismul profund dezactivează doar una dintre aceste copii, sugerând că ar fi posibil să se reducă gradul de dizabilitate prin creșterea copiei neafectate. "Asta înseamnă că aveți o copie neafectată, [activitatea căreia] despre care am arătat că ar putea fi intensificată pentru a compensa," spune Geschwind.

Bourgeron a coordonat recent un studiu clinic folosind metalul litiu pentru a stimula o versiune a genei Shank3 la copiii autiști care sunt cunoscuți a avea mutații Shank3. În viitor, Geschwind sugerează că o tehnologie precum Crispr, care permite oamenilor de știință să editeze ADN-ul unei persoane, ar putea fi folosită pentru a interveni într-un stadiu chiar mai timpuriu al vieții. De exemplu, terapia genică ar putea fi administrată bebelușilor nenăscuți identificați cu diverse mutații, în timp ce sunt încă în pântece. "Am descoperit recent o modalitate de a face acest lucru," spune el. "Ar putea să nu corecteze pe deplin gena afectată, dar ar putea măcar să o corecteze parțial."

FDA a acordat recent aprobarea companiei de biotehnologie Jaguar Gene Therapy din SUA pentru a desfășura un studiu clinic unde o terapie genică este administrată copiilor autiști cu o mutație a genei Shank3 împreună cu o afecțiune genetică coexistentă numită sindromul Phelan-McDermid, care afectează dezvoltarea, vorbirea și comportamentul.

"Acest studiu este posibil doar pentru că toți copiii participanți au diagnostice genetice," spune Buxbaum. "Și pentru că cercetătorii de la Mount Sinai și din alte locuri au petrecut ultimii 15 ani studiind cum evoluează acești copii când au aceste mutații. Putem apoi folosi aceste date naturale ca o control în studiu."

Cu toate că astfel de studii ar putea, fără îndoială, să aibă beneficii enorme pentru copiii implicați și familiile acestora, Fletcher-Watson este încă sceptică în privința prezentării lor ca terapii pentru autism, profund sau altfel. Ea ar prefera să le vadă caracterizate ca tratamente pentru dizabilitatea intelectuală.

"Cred că atunci când oamenii vorbesc despre aceste cazuri de autism cu o singură genă, sunt neautentici," spune Fletcher-Watson. "Vorbesc despre cauze singur-gene de dizabilități intelectuale, poate mulți dintre ei fiind de asemenea autiști. Dar există finanțare pentru cercetare pentru a aborda autismul, grupuri active de părinți care fac campanie și tot felul de resurse, într-un mod care nu există pentru dizabilitatea intelectuală."

În același timp, Fletcher-Watson este mai optimistă în legătură cu potențialul cercetării genetice pentru a dezvolta noi tratamente pentru unele dintre condițiile coexistente cu care adesea sunt diagnosticate persoanele autiste. Acestea includ epilepsia, tulburările de somn, OCD și tulburările gastrointestinale. Acum Bourgeron coordonează un proiect european pe risc, reziliență și diversitate în dezvoltare în sănătatea mentală, colaborând cu persoanele autiste și familiile lor pentru a înțelege mai bine de ce autismul rar vine în izolare și ce face diferitele persoane să fie predispuse la aceste condiții.

În același timp, Bourgeron spune că trebuie să recunoaștem mai bine neurodiversitatea și să reducem stigmatul legat de autism. "Cred că pentru noi, ca geneticieni, trebuie să ne întoarcem la nevoile fiecărei persoane," spune el. "Unii indivizi autiști cu mutații Shank3 sunt atât de sever afectați că au nevoie de îngrijire 24/7. Pentru alții, ei ar putea avea nevoie doar de suport specific la școală. În general, trebuie să facem o treabă mai bună în recunoașterea neurodiversității și să facem tot posibilul pentru a ne asigura că persoanele care funcționează diferit de majoritate pot înflori în societate."